定義と背景：RAGEとsRAGE（可溶型RAGE）

終末糖化産物受容体（Receptor for Advanced Glycation End-products; RAGE）は、AGEs（終末糖化産物）だけでなく、S100蛋白、HMGB1、アミロイドβなど多様なリガンドを認識するパターン認識受容体です。主に炎症や酸化ストレスの環境で発現が増え、細胞内ではNF-κB経路を活性化して炎症を自己増幅させる役割が知られています。

血中で測定される「RAGE血清濃度」は、多くの場合、膜貫通型RAGEから切断されて遊離した断片（cleaved RAGE; cRAGE）と、スプライシングにより分泌型として生成されるesRAGE（endogenous secretory RAGE）の総和である「可溶型RAGE（sRAGE）」を指します。したがって、臨床検査としてのRAGE測定は実質的にsRAGE（時にesRAGEを個別測定）を意味します。

sRAGEは、膜型RAGEと同じリガンド結合ドメインを持つため、血中でリガンドを中和する「デコイ受容体」として振る舞う可能性があります。一方で、疾患に伴う組織傷害や炎症でRAGEの発現や切断が増えるときに、結果として血中sRAGEが上昇することもあるため、単純に「高い＝良い、低い＝悪い」とは言い切れません。

RAGEの基礎的な生物学とsRAGEの測定は、糖尿病合併症、動脈硬化、腎疾患、肺傷害（ARDS）、神経変性疾患など幅広い領域で研究されており、バイオマーカー候補として注目されてきました。ただし、前処理条件やアッセイ差、腎機能などの共変量の影響が大きく、臨床での標準化はなお課題です。

参考文献

測定法：sRAGE／esRAGEを定量する原理と前解析因子

sRAGEの定量は、サンドイッチELISAが最も一般的です。捕捉抗体と検出抗体がRAGEのエクストラセルラー領域の異なるエピトープを認識し、酵素反応の発色（または化学発光）の強度から濃度を定量します。esRAGE専用ELISAは、スプライス特異的配列を標的とする抗体で測定します。

近年は電気化学発光免疫測定や多重測定プラットフォーム（例：MSD）も利用され、ダイナミックレンジや再現性の改善が進んでいます。ただし、アッセイ間で絶対値が大きく異なることがあり、同一個体の縦断追跡では同一法を用いることが推奨されます。

前解析因子として、採血材料（血清か血漿）、抗凝固薬の種類、採血から凍結までの時間、凍結融解回数が測定値に影響し得ます。血清とEDTA血漿で値が系統的に異なるという報告もあり、施設内での標準化が重要です。

RAGEは金属蛋白分解酵素（ADAM10/17など）による細胞外ドメインの切断でcRAGEを生じます。このため、炎症やせん断応力、薬剤によるシェディング制御が血中sRAGEに反映される可能性があります。測定値の解釈では、この生物学的生成機序にも留意が必要です。

参考文献

生理的範囲と変動要因

健常成人のsRAGEはおおむねサブng/mL〜数ng/mLの範囲で報告され、中央値は1 ng/mL前後（約1000 pg/mL）とする研究が多い一方、アッセイや母集団によって幅があります。esRAGEはsRAGEのサブセットで、一般に0.2〜0.6 ng/mL程度と報告されます。

年齢、性別、体格、腎機能、炎症状態、糖代謝状態、喫煙などが変動要因として知られます。腎機能低下ではクリアランス低下によりsRAGEが高値になりやすく、慢性炎症や急性肺傷害では上昇する一方、糖尿病や肥満では低値が報告されることがあります。

遺伝的要因も変動に寄与します。AGER遺伝子の多型やスプライシング制御、RAGEシェディングに関わる酵素群の遺伝的変異がsRAGE濃度の個人差に関係することが示唆されています。ただし、推定される寄与割合（遺伝率）は集団・解析法により幅が大きいのが現状です。

これらの要因は相互作用します。例えば、糖尿病でsRAGEが低いという疫学所見は、同時に腎機能や炎症マーカーを調整すると減弱することがあります。したがって、単一の要因で解釈するのではなく、共変量を含めた多変量的な見方が重要です。

参考文献

疾患との関連と臨床的意義

糖尿病・動脈硬化領域では、sRAGE（とくにesRAGE）の低値が動脈硬化性疾患や合併症のリスクと関連する報告が多く、デコイ受容体仮説と整合します。ただし、逆に急性炎症や組織傷害（ARDS、敗血症など）では高値が予後不良のマーカーとなることがあり、病態依存で方向が逆転します。

慢性腎臓病では、腎クリアランス低下によりsRAGEが上昇する傾向があり、腎機能の指標と共に解釈する必要があります。アルツハイマー病など神経変性疾患では、RAGE–アミロイドβ軸が病態に関与する可能性が提唱され、sRAGEは病態の反映や治療標的の補助指標として研究されています。

呼吸器領域では、sRAGEは肺胞上皮（とくにtype I pneumocyte）傷害の指標として注目され、ARDSの重症度や予後と相関することが報告されています。集中治療領域でのバイオマーカーとしての実装研究が進んでいます。

一方で、sRAGEは疾患特異性が高いマーカーではありません。多くの炎症性・代謝性病態で変動し、アッセイ差や共変量の影響も大きいため、単独で診断やリスク層別化に用いるより、他の臨床情報やバイオマーカーと組み合わせて解釈するのが現実的です。

参考文献

遺伝要因の関与と候補遺伝子

RAGEをコードするAGER遺伝子の多型は、RAGEの発現量やリガンド親和性、スプライシング効率に影響し得ます。代表的な多型としてG82Sが知られ、機能変化や疾患関連が報告されています。これらはsRAGEの基礎値や応答性にも影響する可能性があります。

sRAGEの生成に関わるシェディング酵素（ADAM10/17）やスプライシング関連因子の遺伝的差異も、個体差の一部を説明し得ます。候補遺伝子アプローチや家系・集団研究での関連が示唆されていますが、推定される効果量は中等度で、環境要因との交互作用も大きいと考えられています。

ゲノムワイド関連解析（GWAS）では、sRAGE濃度に関連する座位が複数報告され、RAGE経路以外の遺伝子も関与することが示唆されています。これらの知見は、sRAGEが単一遺伝子で規定されるよりも、多遺伝子・多因子性の量的形質であることを支持します。

ただし、sRAGEの遺伝率（全変動のうち遺伝要因で説明される割合）は研究ごとに幅があり、定量的合意には至っていません。測定法の違い、母集団差、共変量の調整方法が推定値に大きく影響するため、解釈には慎重さが必要です。

参考文献

臨床での解釈・活用の要点

sRAGEは「病態の強さ」と「デコイ機能」の両方を反映し得るため、同じ値でも文脈により意味が異なります。慢性代謝性疾患では低値がリスクの指標になることがある一方、急性臓器傷害では高値が重症度を示すことがあります。

検査解釈では、同時の腎機能（eGFR）、炎症マーカー（CRPなど）、糖代謝指標（HbA1c）、体格（BMI）、喫煙歴、年齢・性別を可能な限り併せて確認し、必要なら多変量の枠組みで評価します。

施設・アッセイごとに基準範囲が異なるため、絶対値だけでの施設間比較は避け、縦断的なモニタリングや、同一法で測定された参照群との比較を重視します。結果に影響し得る前解析因子（採血・保存条件）にも注意します。

現時点で、sRAGEを単独で用いたスクリーニングや治療方針決定は一般化していません。研究目的や補助的リスク評価として位置づけ、臨床判断は総合的に行うことが推奨されます。

参考文献

終末糖化産物受容体(RAGE)血清濃度

目次

定義と背景：RAGEとsRAGE（可溶型RAGE）

測定法：sRAGE／esRAGEを定量する原理と前解析因子

生理的範囲と変動要因

疾患との関連と臨床的意義

遺伝要因の関与と候補遺伝子

臨床での解釈・活用の要点