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TNF関連活性化誘導性サイトカイン(TRANCE)血清濃度

目次

名称・同義語と基礎的な位置づけ

TRANCE（TNF-related activation-induced cytokine）は、現在では一般にRANKL（Receptor Activator of NF-κB Ligand）あるいはTNFSF11と呼ばれるサイトカインを指します。骨代謝と免疫をつなぐ代表的な分子で、破骨細胞の分化・活性化を促進し、骨吸収を駆動します。リンパ節形成やT細胞との相互作用など免疫機能にもかかわる多面的な役割を持ちます。

RANKLは主に骨芽細胞系や骨細胞、活性化T細胞などから産生され、受容体であるRANK（TNFRSF11A）に結合してNF-κBシグナルを活性化します。これにより破骨細胞前駆細胞が成熟し、骨組織のリモデリングのうち吸収側が進みます。拮抗因子としてOPG（オステオプロテゲリン、TNFRSF11B）があり、可溶性デコイ受容体としてRANKLに結合して作用を中和します。

血中では膜結合型RANKL由来の可溶型（sRANKL）が検出されます。sRANKLはOPGと結合した複合体として循環することも多く、測定上は「フリーRANKL」と「トータルRANKL（結合分を含む）」が区別されます。測定系や前分析条件の影響が大きく、解釈には注意が必要です。

TRANCE/RANKLは骨粗鬆症、関節リウマチ、歯周病、がん骨転移など多様な病態で注目され、治療薬デノスマブ（抗RANKL抗体）の標的でもあります。このため研究・臨床研究で血清中の濃度測定が用いられることがありますが、一般健診の標準項目ではありません。

参考文献

血清RANKL（TRANCE）の測定と前分析要因

血清中のRANKLは通常、酵素免疫測定（ELISA）によって定量されます。サンドイッチELISAでは、固相化した捕捉抗体がRANKLを結合し、次いで検出抗体が特異的に結合することで、基質反応の発色量から濃度を推定します。校正には既知濃度の標準品（リコンビナントRANKL）が用いられます。

市販キットにはフリーRANKLのみを測るものと、前処理（酸性解離など）でOPG結合分を解離して「トータルRANKL」を測るものがあります。どちらを選ぶかで得られる数値は異なるため、縦断的比較は同一アッセイを用いて行うことが原則です。

前分析要因として、採血チューブの種類（血清／EDTA血漿）、遠心・凍結融解の繰り返し、保存温度や保存期間が数値に影響します。また、炎症性サイトカインやホルモン環境、薬剤（例：デノスマブ、グルココルチコイド）など生体側の要因がRANKL産生や循環動態を大きく変動させます。

RANKLは低濃度で変動が大きい指標のため、検出限界付近の測定誤差や日内・日差変動に留意する必要があります。検査室はロット間差や回収率・希釈直線性を管理し、結果報告にはアッセイの種類（フリー／トータル）と単位、基準区間を明記することが推奨されます。

参考文献

臨床・研究における意義

RANKLは破骨細胞活性化のドライバーであるため、骨吸収が亢進する病態（関節リウマチ、骨粗鬆症、原発性副甲状腺機能亢進症、骨転移など）で注目されます。特に関節リウマチでは滑膜でのRANKL発現が骨びらん形成に関与し、血清sRANKLやRANKL/OPG比が病勢と関連する報告があります。

歯周病では歯槽骨吸収のマーカーとしてRANKLが局所・循環で検討され、RANKL/OPGバランスの破綻が病態進展に関与すると考えられます。骨粗鬆症領域では、RANKLは概念的に中心的ですが、実務上の骨代謝マーカーとしてはCTXやTRACP-5b、P1NPなどが標準です。

抗RANKL抗体デノスマブはRANKLを中和し骨吸収を抑制します。治療下では血中フリーRANKLが急速に低下／検出不能となることがあり、薬力学の一端を反映します。ただし、日常診療でデノスマブ効果判定にRANKL測定を routinely 用いることは推奨されていません。

研究では、RANKLをOPGと併せて測定し、バランス（RANKL/OPG比）を評価することで破骨・造骨のシグナル環境を間接的に推し量るアプローチが用いられます。臨床応用には標準化の不足やアッセイ差などの課題が残ります。

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遺伝学と環境要因

RANKL産生に関与するTNFSF11遺伝子や関連経路の多型は、骨密度など骨関連形質の遺伝学的研究で同定されています。ただし、「血清RANKL濃度そのもの」の遺伝率（何％が遺伝で説明されるか）を直接推定した大規模研究は限られ、確立的な数値は示されていません。

一方で、炎症性サイトカイン（TNF、IL-1、IL-17など）、ホルモン（性ホルモン、副甲状腺ホルモン、グルココルチコイド）、薬剤、栄養、喫煙など多数の後天的要因がRANKL発現やOPGとのバランスに強く影響します。したがって、血清RANKLは環境・病態依存性が高い指標です。

実務的には、遺伝的背景が基盤を形作る一方で、測定値の短中期変動は主として環境・病態要因に左右されると解釈されます。遺伝と環境の寄与割合を定量するには、統一アッセイによる双生児・家系研究が必要ですが、現状はエビデンスが不十分です。

関連領域のGWASでは、TNFSF11/TNFRSF11A/TNFRSF11B領域が骨密度や骨折リスクと関連づけられており、RANKL軸の遺伝的寄与の存在自体は強固に支持されています。これは血清濃度の変動要因の一部を遺伝が担う可能性を示唆します。

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解釈と限界

血清RANKLはアッセイ依存性がきわめて高く、検査室・メーカーごとに参照区間が異なります。したがって絶対値の「正常／異常」だけで意思決定するのではなく、同一アッセイでの縦断比較や、OPGや骨代謝マーカー（CTX、P1NP、TRACP-5bなど）との併用評価が重要です。

検査目的を明確にし（研究、病態評価、薬力学観察など）、前分析要因の管理を行ったうえで、炎症マーカー（CRP、サイトカイン）や内分泌指標（PTH、ビタミンD）と総合的に解釈する必要があります。特にデノスマブ投与下ではフリーRANKLが検出限界未満となることがあります。

「正常値」の統一参照範囲はなく、健常者でも測定不能〜低値の幅が見られます。結果報告は単位（pg/mL、pmol/Lなど）に注意し、他施設や他アッセイとの横断比較は避けるのが無難です。

現時点で保険診療の標準検査ではないため、結果に基づく治療変更は慎重であるべきです。疑問点があれば骨代謝やリウマチに詳しい専門医・検査室に相談することが推奨されます。

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