ACPA陽性関節リウマチ
目次
用語の概要
ACPA陽性関節リウマチは、関節リウマチ（RA）のうち抗CCP抗体などの抗シトルリン化蛋白抗体が血中で検出される病型を指します。一般的に進行性の関節炎を起こしやすく、骨びらんや関節破壊のリスクが高い一方で、早期診断と治療により長期予後の改善が可能です。臨床的には、手指や足趾など小関節から対称性に痛みとこわばりが始まり、朝のこわばりが60分以上続くことが特徴的です。
ACPAは発症の数年前から陽性化することがあり、発症前段階（プレRA）を捉える手がかりになります。ACPAの存在は、疾患活動性の高さや骨破壊の進行、特定の遺伝的背景（HLA-DRB1共有エピトープ）や環境因子（喫煙）との関連が知られています。これにより、病態の理解と予測医学の発展に寄与しています。
臨床現場では、関節エコーやMRIと組み合わせてACPAを測定することで、早期の滑膜炎を見逃さずに治療介入のタイミングを逃さないことが推奨されます。とくに症状が軽微な段階でも、ACPA陽性で微細な炎症所見があれば、短期間での関節破壊予防に大きな効果が期待できます。
治療の基本は、メトトレキサートを中心とした「目標達成に向けた治療（T2T）」です。達成目標（寛解や低疾患活動性）に至らない場合は、生物学的製剤やJAK阻害薬を適宜追加します。ACPA陽性例は構造的損傷リスクが高いため、早期・適切な強度の治療戦略が鍵となります。
参考文献
- ACR Patient Information: Rheumatoid Arthritis
- EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis (2019)
発生機序（病態生理）
ACPA陽性RAでは、シトルリン化という蛋白質修飾を標的とする免疫応答が病態の中心にあります。喫煙や歯周病菌（Porphyromonas gingivalis）などが粘膜でシトルリン化抗原を誘導し、遺伝的素因を持つ人で自己免疫反応が成立すると考えられています。ACPAは関節内で免疫複合体を形成し、炎症性サイトカインの放出を促すことで滑膜炎を増悪させます。
また、ACPAは破骨細胞分化を促進する作用を持つことが報告され、炎症と独立して骨びらんの進行に関与しうると考えられています。関節局所では、線維芽細胞様滑膜細胞が増殖し、滑膜パンヌスが形成されて軟骨や骨に侵入することで不可逆的な関節破壊が進行します。
免疫学的には、樹状細胞がシトルリン化抗原を提示し、T細胞の活性化を介してB細胞がACPAを産生します。HLA-DRB1共有エピトープは抗原提示の特性に影響し、ACPA陽性RAの感受性を高めると考えられています。TNF、IL-6、GM-CSFなどのサイトカインは炎症の維持に関与します。
このように、遺伝要因・粘膜での環境曝露・獲得免疫の相互作用が連鎖し、前臨床期から臨床的関節炎、さらに慢性化・構造損傷へと連続する「多段階モデル」で理解されます。これが、早期からの介入が有効である科学的根拠になります。
参考文献
- The pathogenicity of anti-citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis
- Periodontal disease and rheumatoid arthritis: review
遺伝的要因
ACPA陽性RAではHLA-DRB1共有エピトープ（例：DRB1*04
、*04）が最も強い遺伝的リスク因子で、欧州系のみならず日本人でも重要です。共有エピトープはシトルリン化ペプチドの提示能に影響し、ACPA産生を介した病態に結びつきます。HLA以外では、STAT4、TNFAIP3、TRAF1/C5、CTLA4など多遺伝子がリスクに関与します。日本人ではPADI4やFCRL3が特に再現されており、PTPN22は欧州系で強いが日本人では一貫しないことが知られています。これらは免疫シグナル伝達や自己寛容破綻に関与します。
遺伝率（heritability）は集団差がありますが、ACPA陽性RAではおおむね50〜60%程度と推定する研究があり、ACPA陰性RAより高いとされます。これは遺伝素因の寄与が比較的大きいことを示唆しますが、残りは環境や偶発的要因です。
近年のゲノムワイド関連解析（GWAS）により、RAの感受性座位は100以上に拡大しました。これらは病態経路の特定や創薬標的探索につながり、個別化医療の基盤となっています。
参考文献
- Genetics of rheumatoid arthritis (Okada et al., Nature 2014)
- PADI4 polymorphism and RA in Japanese (Suzuki et al., Nat Genet 2003)
- Familial risks and heritability by ACPA status (Frisell et al., Ann Rheum Dis 2013)
環境的要因
最も確立した環境リスクは喫煙で、HLA-DRB1共有エピトープとの相乗効果によりACPA陽性RAのリスクが著しく上昇します。禁煙は一次予防の中心的アクションです。
歯周病、とくにPorphyromonas gingivalisやAggregatibacter actinomycetemcomitansの関与が示され、粘膜免疫とシトルリン化の誘導を通じてACPA産生に結びつくと考えられています。適切な口腔衛生と歯周治療はリスク低減に寄与しうると期待されます。
シリカ粉塵曝露、受動喫煙、大気汚染、肥満、低ビタミンD、ホルモン因子（閉経など）も関連が示唆されています。感染症や腸内細菌叢の変化も「粘膜起点仮説」を支持する所見です。
一方で、完全な予防は現時点で確立していません。リスクを下げる実行可能な行動として、禁煙、粉塵曝露を避ける、歯周病対策、適正体重の維持、バランスの良い食事・運動が推奨されます。
参考文献
- Smoking, HLA-DRB1 and ACPA-positive RA (Klareskog et al., NEJM 2006)
- Periodontal disease and RA (review)
診断と早期発見
診断は臨床症状、身体所見、炎症反応（CRP/ESR）、自己抗体（ACPA、リウマトイド因子）に画像（エコー、X線、MRI）を組み合わせて総合的に行います。2010年ACR/EULAR分類基準は早期関節炎の同定に有用です。
ACPAは感度は中等度ながら特異度が高く、症状出現前に陽性化することがあるため、リスク層別化や発症予測に役立ちます。持続する手指関節のこわばりや腫脹が6週間以上続く場合は、早期にリウマチ専門医へ紹介が推奨されます。
関節エコーは微細な滑膜炎や血流シグナルを可視化でき、X線変化が出る前から関節炎を検出できます。MRIは骨髄浮腫などの早期変化を捉え、予後予測に貢献します。
早期発見は治療反応性と長期転帰を大きく改善します。発症早期の「治療可能期間」にT2T戦略を開始すると、寛解率が上がり、関節破壊と機能障害を有意に減らすことが示されています。
参考文献
治療と予後
初期治療の第一選択はメトトレキサートで、忍容性やリスクに応じてサラゾスルファピリジン、レフルノミド、ヒドロキシクロロキンなどのcsDMARDを用います。短期に限って低用量ステロイドを併用することがあります。
治療目標（寛解/低疾患活動性）に達しない場合、TNF阻害薬、IL-6阻害薬、CTLA4-Ig、抗CD20抗体などの生物学的製剤、またはJAK阻害薬を追加します。感染予防、ワクチン接種、薬剤安全性の管理が重要です。
ACPA陽性は構造的損傷リスクの高さと関連するため、より積極的なT2Tと密なモニタリングが推奨されます。合併症（心血管、骨粗鬆症、うつ）への包括的ケアも必要です。
適切な早期治療により、仕事や日常生活の機能維持が期待でき、人工関節置換の必要性も減らせます。近年の薬物療法の進歩で、長期予後は大幅に改善しています。
参考文献