血管内皮増殖因子D(VEGF-D)血清濃度
目次
概要
血管内皮増殖因子D（vascular endothelial growth factor-D: VEGF-D）は、主にリンパ管の新生（リンパ管新生）を促す増殖因子で、受容体VEGFR-2およびVEGFR-3に結合して作用します。血清中のVEGF-D濃度は、特定の疾患、とくにリンパ脈管筋腫症（LAM）で上昇することが知られており、臨床では非侵襲的バイオマーカーとして利用されています。
VEGF-Dは前駆体タンパク質として分泌され、プロセッシング（蛋白分解）を受けることで高親和性型に成熟します。この成熟の程度や各測定系が認識するエピトープの違いが、測定値に影響を与えるため、アッセイの規格化が重要です。血清濃度は腫瘍学、呼吸器学、循環器学など幅広い領域で研究対象となっています。
血清VEGF-Dの測定は、主にサンドイッチELISA法により行われます。検体は通常、血清を-20℃以下で保存し、凍結融解の繰り返しを避けるなどの前処理条件が推奨されます。測定感度やダイナミックレンジは試薬ごとに異なるため、結果の比較には同一法を用いることが望まれます。
臨床現場では、胸部高分解能CTで嚢胞性肺病変が認められ、VEGF-Dが高値であればLAM診断の補助となります。特に800 pg/mL以上という閾値は、多くのガイドラインや検査室で参考基準として用いられていますが、キットや母集団により最適閾値が異なり得る点に留意が必要です。
参考文献
生物学的役割
VEGF-Dは、発生および病態でのリンパ管形成に重要な役割を果たし、リンパ流や組織間液のドレナージ、免疫細胞の移動に関与します。VEGF-DはVEGFR-3（FLT4）を主要標的としてリンパ管内皮細胞を増殖・遊走させ、場合によってはVEGFR-2経由で血管内皮にも作用し得ます。
腫瘍では、VEGF-Dの発現上昇が腫瘍周囲のリンパ管増生を引き起こし、リンパ節転移の促進と関連づけられています。動物モデルやヒト組織で、VEGF-Dの過剰発現が転移能の増大につながることが示唆されています。
LAMでは、mTORシグナルが活性化したLAM細胞からVEGF-Dが過剰に分泌されると考えられており、血中濃度の上昇は病勢指標になり得ます。mTOR阻害薬（シロリムス、エベロリムス）治療によりVEGF-Dが低下し、呼吸機能の安定化と相関することが報告されています。
一方で、炎症、組織リモデリング、ホルモン環境などもVEGF-D発現に影響する可能性があり、必ずしも疾患特異的ではない点が臨床解釈での注意点です。したがって、VEGF-Dは病態生理の一端を反映しますが、単独での診断断定には限界があります。
参考文献
- Achen & Stacker. Lymphangiogenesis and cancer metastasis (Nat Rev Cancer)
- Sirolimus for LAM (MILES trial, NEJM 2011)
測定法と理論
VEGF-Dの定量にはサンドイッチELISAが広く用いられます。捕捉抗体と検出抗体がVEGF-Dの異なるエピトープを認識し、酵素反応で発色（または化学発光）させて吸光度を測定することで、標準曲線に基づき濃度を算出します。
VEGF-Dはプロセシングにより複数の分子種が存在し、抗体の認識性は成熟型か前駆体型かで異なる可能性があります。LAMの診断補助として使われる多くのELISAは、臨床的に有用な成熟型VEGF-Dを主に検出するよう設計されています。
前分析要因としては、採血条件（空腹・非空腹）、溶血の有無、凍結融解回数、保存温度、輸送時間などが挙げられます。これらは測定誤差を増やすため、検査室の指示に従い標準化することが重要です。
質量分析ベースのプロテオミクスや多重免疫アッセイも研究用途では用いられていますが、臨床の標準は現時点でELISAです。同一個人の継時的フォローでは、同一検査室・同一法での再測定が推奨されます。
参考文献
臨床的意義と解釈
VEGF-D血清濃度は、嚢胞性肺病変を呈する患者でLAMを非侵襲的に支持する重要なバイオマーカーです。多くのガイドラインで、800 pg/mL以上であれば臨床像や画像所見と合わせて診断的価値が高いとされています。
一方、800 pg/mL未満でもLAMは完全には否定できません。喫煙歴、他の囊胞性肺疾患、リンパ管腫瘍、悪性腫瘍などでもVEGF-Dが上昇することがあり、偽陽性の可能性にも注意します。
治療モニタリングでは、mTOR阻害薬投与によりVEGF-Dが有意に低下することが示されており、経時的な低下は治療反応性を示唆します。ただし、個人差や測定誤差を考慮し、臨床症状・肺機能・画像所見と総合判断します。
基準値や閾値はアッセイ依存であり、検査報告書に記載される参照範囲と解釈コメントを必ず確認することが求められます。
参考文献
遺伝・環境要因
血清VEGF-D濃度に対する遺伝的影響は、FIGF（VEGFD）遺伝子近傍や関連シグナル経路のpQTL（タンパク質量に影響する遺伝子多型）として報告があります。しかし、VEGF-D固有の厳密な遺伝率（全変動のうち遺伝要因が占める割合）を%で確定した大規模ツイン研究やメタ解析は限定的です。
大規模プロテオームGWASでは、多くの血漿タンパク質で遺伝的要因が実測濃度の一部（場合により大きな割合）を説明することが示されましたが、個々のタンパク質ごとに寄与率は大きく異なります。VEGF-Dについては具体的な公表%は不明で、推定には注意が必要です。
環境要因としては、炎症（サイトカインの上昇）、ホルモン環境、腎機能、喫煙、腫瘍の存在などがVEGF-D濃度に影響し得ます。治療介入（mTOR阻害薬）も大きな環境要因として変動をもたらします。
したがって、現時点での実務的結論は「遺伝と環境の双方が関与するが、定量的な比率%は確立していない」です。個人の測定値の解釈は、臨床背景と併せて行うことが不可欠です。
参考文献
- Sun et al. Genomic atlas of the human plasma proteome (Nature 2018)
- Folkersen et al. Genomic signatures of the human plasma proteome (Nat Metab 2020)
基準値と異常時対応
多くの臨床検査室では、VEGF-Dの参照範囲として「800 pg/mL未満」を陰性（LAMを支持しない）とし、800 pg/mL以上でLAMを支持する所見と報告します。ただし、これは診断を確定する閾値ではなく、臨床像や画像と合わせた総合判断が必要です。
VEGF-Dが異常高値であった場合、まずは検査法や前分析要因の確認（採血・保存方法、同一法での再検）を行い、臨床的には胸部CTで嚢胞性病変の評価、LAMの合併症（乳び胸・乳び腹水）の確認、腫瘍のスクリーニングなどを検討します。
治療介入が必要な場合、LAMに対してはmTOR阻害薬が選択肢となり、VEGF-Dの経時変化をフォローします。良性リンパ管腫や炎症性疾患が疑われる場合は、それぞれの標準治療に準じます。
なお、VEGF-Dの解釈は検査室の報告コメントに依存する部分があるため、必ず報告書の参照範囲、測定法、臨床的注意事項を確認し、必要に応じて専門医・検査室に相談してください。
参考文献