定義と生理学的背景

プロインスリンは膵臓のβ細胞で合成されるインスリンの前駆体で、粗面小胞体で折りたたまれた後、ゴルジ体から分泌顆粒に取り込まれます。分泌顆粒内でPC1/3、PC2、カルボキシペプチダーゼEなどの酵素により切断され、成熟インスリンとCペプチドに変換されます。

健常では空腹時に血中へ放出されるプロインスリン量は少なく、総インスリン免疫反応性の一部にとどまります。β細胞の負荷が高まると未熟な顆粒からの放出が増え、プロインスリンや分割体の比率が上昇します。

プロインスリン自体もインスリン受容体に弱く結合し代謝作用を示しますが、その活性はインスリンと比べ大幅に低いとされています。臨床的には、プロインスリンは前駆体ホルモンとしての位置付けが中心です。

空腹時のプロインスリン測定は、β細胞の加工能や顆粒成熟の効率を反映する間接指標となります。インスリンやCペプチド単独では捉えにくい加工・分泌過程の異常を可視化できる点が特徴です。

参考文献

測定の臨床的意義

空腹時プロインスリンは、β細胞機能不全の早期マーカーとして研究・臨床で用いられており、インスリン抵抗性が同程度でも加工不全が強いと値が高くなります。糖尿病発症リスクや耐糖能異常の出現を独立に予測することが報告されています。

2型糖尿病や前糖尿病では、プロインスリン/インスリン比やプロインスリン/Cペプチド比が上昇することが多く、分泌負荷下だけでなく空腹時でも上昇が観察されます。これは顆粒成熟の効率低下や分泌スケジュールの破綻を反映します。

低血糖を伴う高インスリン血症の鑑別では、インスリノーマでプロインスリンが高い割合で分泌されることがあり、抑制試験や入院下の絶食試験と併せて解釈されます。

治療反応性の評価として、GLP-1受容体作動薬やDPP-4阻害薬がプロインスリン/インスリン比を低下させる（加工効率の改善を示す）ことが介入試験で示されています。

参考文献

プロインスリンは多遺伝子性形質で、GWASではPCSK1、MADD、SLC30A8、TCF7L2などが関連座位として同定されています。これらはβ細胞の顆粒加工や輸送、インスリン遺伝子発現に関与します。

大規模メタ解析では、同定された一般的な遺伝子多型が説明する分散は総変動の一部にすぎません。生活習慣や肥満、年齢、腎機能などの環境要因の寄与が大きいことが示唆されます。

家族・双生児研究や集団研究から、プロインスリンの遺伝率は概ね中等度（およそ30〜50%）と推定される報告が多く、残りは環境要因や測定誤差に起因すると考えられます。

したがって、遺伝と環境の比率は固定的ではなく人種・年齢・肥満度・併存症で変動しますが、実務上は環境（50〜70%）の影響が相対的に大きいと捉えるのが現実的です。

参考文献

現在の臨床検査では、モノクローナル抗体を用いたサンドイッチELISAや化学発光免疫測定法が主流で、インスリンや分割体との交差反応性を極力抑えた設計が採用されています。採血はEDTAまたはヘパリン血漿で、空腹時が推奨です。

一部の研究室ではLC-MS/MSによる同位体希釈法が用いられ、インスリン、プロインスリン、分割体の同時定量や同位体標識内部標準による高い特異性が可能です。ただし日常検査としての普及は限定的です。

前分析要因として、迅速な遠心と低温保管が推奨されます。腎機能低下や重度の高血糖、急性疾患は値に影響を与える可能性があるため、臨床状況に応じた解釈が必要です。

プロインスリン/インスリン比やプロインスリン/Cペプチド比といった比率指標は、分泌量の個体差やインスリン抵抗性の影響を補正し、加工能に焦点化して評価するために用いられます。

参考文献

実測値の解釈は検査法と施設ごとの基準範囲に依存します。一般に成人空腹時の基準は数pmol/L〜20pmol/L前後ですが、必ず用いた検査の基準値を参照します。単回測定では診断せず、必要に応じて再検や追加指標を併用します。

軽度上昇では、体重管理、運動、食事の質改善、睡眠・ストレス対策などの生活介入が第一選択です。HbA1c、空腹時血糖、Cペプチド、脂質、腎機能を組み合わせ、総合的にリスク層別化します。

症候性低血糖や著明な高インスリン血症を伴う場合は、内分泌専門医での精査（絶食試験、画像検査、薬剤性の除外）が必要です。腎機能低下や薬剤（スルホニル尿素薬等）も鑑別に含めます。

薬物治療下では、インクレチン関連薬などでプロインスリン比が改善することがあり、治療反応の補助指標として追跡する価値があります。ただしアウトカムとの直接的関連は治療法や背景により異なります。

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