胎性ヘモグロビンの永続性（HPFH）の概要

胎性ヘモグロビン（HbF, α2γ2）は胎児期に主要なヘモグロビンで、生後数か月から1歳にかけて成人型ヘモグロビン（HbA, α2β2）へと切り替わります。胎性ヘモグロビンの永続性（Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin: HPFH）は、このスイッチが部分的に持続し、思春期・成人期以降もHbFが高値のまま残る体質を指します。多くは良性で、貧血や溶血などの症状を伴いません。

HPFHには、βグロビン遺伝子座の大規模欠失によりγ鎖遺伝子の発現が相対的に上がる「欠失型」と、HBG1/HBG2プロモーターの点変異などでγ鎖発現が直接高まる「非欠失型」があります。いずれも遺伝学的に明瞭で、家系内での垂直伝播がみられます。

この体質は、鎌状赤血球症やβサラセミアなどβ鎖異常疾患と同時に存在すると臨床的に重要です。HbFは赤血球内で脱酸素化HbSの重合を抑えるため、発作頻度や臓器障害のリスクを下げ、病態を著しく軽症化させます。

疫学的には西アフリカや地中海沿岸などで報告が多く、集団差があります。通常の健康診断では偶然見つかることが多く、赤血球指数が保たれ、形態異常も乏しい点が手掛かりとなります。確定にはHPLCやキャピラリー電気泳動に加え、分子遺伝学的解析が用いられます。

参考文献

遺伝的要因と環境的要因の比率

HbF濃度は強い遺伝的支配を受ける量的形質で、双生児・家系解析やゲノムワイド関連解析（GWAS）により、遺伝率はおおむね70〜90%と推定されています。つまり個人間のHbFの差の大半は遺伝子によって説明されます。

3つの主要遺伝座（βグロビン遺伝子座、BCL11A、HBS1L-MYB間領域）がHbFの分散の相当部分を説明し、各座位は独立かつ相加的に作用します。集団や背景疾患により寄与率は変動しますが、合計で20〜50%程度の分散説明率が報告されています。

環境要因は10〜30%程度と見積もられ、造血ストレスや低酸素、炎症、妊娠、栄養状態、さらに薬剤（ヒドロキシウレア、低用量DNAメチル化阻害薬など）がγ鎖発現を誘導してHbFを上げうることが知られています。

これらの数字は研究デザインや対象（一般集団か、鎌状赤血球症などの患者群か）によって幅を持ちます。したがって、比率は「概算」として解釈し、個人の結果は遺伝型と環境・治療歴の双方から評価することが重要です。

参考文献

胎性ヘモグロビンの永続性の臨床的意味・解釈

HPFHそのものは多くの場合無症候で、労作時息切れや黄疸なども通常はみられません。赤血球指数が正常で、HbFが5〜30%と比較的高く、分布が赤血球全体に均一（パンセラー）である点が非欠失型HPFHを示唆します。

一方、δβサラセミアではHbFが上がるものの赤血球は小球性低色素性となる傾向があり、ヘテロ接合体ではHbFが5〜20%で不均一（ヘテロセラー）分布を示すことが多いなど、鑑別が重要です。

鎌状赤血球症やβサラセミアにHPFHが共存すると、疼痛発作・溶血・輸血依存性が軽減するなど、実臨床での利益が大きいことが多数報告されています。これはHbFが鎌状化を抑え、無効造血を緩和するためです。

薬剤療法や造血ストレスによる一過性のHbF上昇もあるため、検査結果は年齢、妊娠、貧血、薬剤使用（ヒドロキシウレア等）、輸血歴を踏まえて解釈します。必要に応じて遺伝学的確定診断と遺伝カウンセリングを行います。

参考文献

関与する遺伝子・変異

グロビン遺伝子群は11番染色体のβグロビンクラスターに連なり、胚・胎児・成人期で発現が切り替わります。HPFHでは、HBG1/HBG2（γ鎖）プロモーター領域の点変異（例：−117 G>A、−175 T>C、−198 T>C など）が転写因子結合を変化させ、γ鎖発現を持続させます。

欠失型HPFHでは、βグロビンクラスター内の数十kb規模の欠失（ガーナ型、ベニン型など）により、遠位エンハンサーとの相互作用が再配線され、γ鎖遺伝子が優先的に活性化されます。これらは家系特異的に命名され、地理的集積がみられます。

クラスター外では、BCL11A（2p16）の赤芽球特異的エンハンサー多型（例：rs1427407）や、6q23のHBS1L-MYB間領域、XmnI多型（rs7482144）などがHbFを量的に調節します。BCL11AやLRF/ZBTB7A、KLF1はγ鎖抑制因子として知られています。

機能研究では、BCL11Aエンハンサーの破壊やKLF1低下がHbF再活性化をもたらすことが示され、遺伝学的知見がそのまま治療標的の発見につながっています。近年はCRISPR/Cas9でBCL11Aエンハンサーを編集する治療が臨床応用されました。

参考文献

その他の知識（検査・疫学・治療応用）

検査ではHPLCやキャピラリー電気泳動でHbF割合を測定し、F細胞解析で分布様式を確認します。完全血球計算や赤血球指数、鉄状態、溶血マーカー、ヘモグロビン分画を合わせて総合的に評価します。

疫学的にはアフリカ、西インド諸島、地中海地域でHPFHや関連変異の頻度が高い傾向があり、マラリア選択圧との関連が議論されています。集団差は臨床像やHbF誘導療法の反応性にも影響します。

治療応用として、ヒドロキシウレアや低用量デシタビン/アザシチジンなどの薬剤がHbFを誘導し、鎌状赤血球症や一部のサラセミアで転帰を改善します。遺伝子治療・ゲノム編集はBCL11Aエンハンサー標的化によりHbF再活性化を実現しつつあります。

臨床現場では、成人の高HbFは良性体質から血液疾患、薬剤影響まで原因が広く、安易に断定せず、年齢・既往・家族歴・検査の再現性を確認することが推奨されます。必要に応じ専門医紹介と遺伝カウンセリングを行います。

参考文献

目次

胎性ヘモグロビンの永続性（HPFH）の概要

遺伝的要因と環境的要因の比率

胎性ヘモグロビンの永続性の臨床的意味・解釈

関与する遺伝子・変異

その他の知識（検査・疫学・治療応用）