カテプシンD(CTSD)血清濃度
目次
用語の定義と概要
カテプシンD（cathepsin D, CTSD）は、リソソームに局在するアスパラギン酸プロテアーゼで、細胞内のタンパク質分解やオートファジーに関与します。遺伝子名はCTSDで、前駆体（プロカテプシンD）として合成され、酸性環境下で成熟体となります。血清中には主に前駆体や分泌型が検出され、細胞回転や炎症・腫瘍などの病態で濃度が変動することが報告されています。血清濃度は免疫学的定量（ELISA等）または酵素活性測定で評価できますが、測定法により示す意味が異なります。
血清中のCTSDは、組織からの漏出、分泌、細胞外小胞（エクソソーム等）を介した移送など複数の経路で出現します。生理的にはリソソーム内で機能する酵素のため、血清中の実活性は限定的で、酸性条件で測る活性アッセイは主に「潜在的活性」の指標です。一方、抗体を用いる定量は総量（プロ体＋成熟体）を含むことが多く、活性の有無を区別しません。
CTSDはがんの浸潤・転移や神経変性疾患など多くの病態との関連が研究されています。とくに乳がんでは、腫瘍細胞や間質細胞がプロカテプシンDを分泌し、腫瘍微小環境で増殖因子様の作用を示すことが古くから報告されています。こうした背景から、血清や組織におけるCTSDの量や局在は、疾患の活動性や予後の補助的情報になり得ます。
ただし、CTSDは一般診療で広く標準化された血液検査項目ではありません。測定キットやラボ間で前処理、標準物質、キャリブレーションが異なるため、施設ごとに基準範囲や解釈が変わります。したがって、値の比較は同一法・同一施設内の経時変化を重視し、必ず臨床背景（年齢、性別、腎機能、炎症状態など）と合わせて判断することが重要です。
参考文献
測定法とその理論
CTSDの定量には大別して免疫測定法と酵素活性測定法があります。免疫測定（ELISA等）は抗体でCTSD蛋白を捕捉・検出し、総量を定量します。利点は感度と特異性が高く、血清・血漿に適用しやすい点です。欠点は、検出するアイソフォーム（前駆体・成熟体）やエピトープ依存性のため、キット間で結果が一致しにくいことです。
酵素活性測定は、酸性pH下でCTSDが特異的に切断する蛍光性または比色性基質を用い、活性の変化を測ります。ペプスタチンAなどのアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤で阻害される活性成分をCTSD由来とみなすことで特異性を担保します。血清は中性で活性が低いため、アッセイ中に酸性化するのが一般的で、これは潜在酵素量の読み替えとなります。
質量分析（ターゲットプロテオミクス：SRM/PRM）もCTSD定量に利用されます。絶対定量用の安定同位体標識ペプチドを用いることで、抗体に依存しない高い再現性を得られます。ただし、前処理（免疫濃縮や酵素消化）に熟練を要し、通常検査としてはコスト・設備面のハードルがあります。
前分析的要因として、採血管の種類（血清/ヘパリン/EDTA）、溶血、保存温度、凍結融解回数、採血から遠心までの時間が結果に大きく影響します。活性測定では特にpH管理と阻害物質の混入回避が重要です。報告や施設間比較では、試料条件とアッセイ条件を必ず明記する必要があります。
参考文献
- Thermo Fisher: ELISAの原理と手法
- Abcam: Cathepsin D Activity Assay Kit (ab65302)
- Lippi & Plebani. The preanalytical phase. Ann Transl Med (2012)
生物学的役割と病態生理
CTSDはリソソーム内で広範な基質タンパク質を分解し、細胞内の恒常性維持に重要です。オートファジー過程の終盤でオートリソソーム内の内容物を分解することで、栄養飢餓への適応や蛋白質品質管理に寄与します。過剰活性や局在異常は、組織障害や炎症の促進に関わることがあります。
腫瘍では、プロカテプシンDが腫瘍細胞や線維芽細胞から分泌され、細胞増殖、浸潤、血管新生に関与することが報告されています。組織内のCTSD過剰発現は予後不良と関連する研究があり、血清中の増加と相関する場合もありますが、一貫した臨床的有用性には依然として議論があります。
神経系では、CTSD欠損は早発型の神経セロイドリポフスチン症（CLN10）を引き起こし、重篤な神経変性を来します。これはCTSDが神経細胞の廃棄物処理に必須であることを示しています。加齢やアルツハイマー病などでもリソソーム機能異常とCTSDの発現変化が報告され、病態連関の研究が進んでいます。
心血管・代謝疾患においても、マクロファージや内皮細胞のリソソーム機能、泡沫化、炎症性サイトカイン応答に関与する可能性が示唆されています。ただし、血清CTSD濃度の変化が病態の原因か結果かは明確でないことが多く、因果の推定には縦断的研究や遺伝的手法（メンデルランダム化）が必要です。
参考文献
- Liaudet-Coopman et al. Pro-cathepsin D in cancer. Biochimie (2006)
- Benes et al. Cathepsins in health and disease. Physiol Res (2008)
- Orphanet: CLN10 disease (Cathepsin D deficiency)
遺伝学と環境要因
CTSD遺伝子自体の機能喪失変異はCLN10の原因になりますが、一般集団における血清CTSD濃度の「ばらつき」に対する遺伝的寄与についての直接的推定は限られています。血漿プロテオーム全体を対象にした大規模pQTL研究では、多くのタンパク質で遺伝的要因が濃度に影響することが示され、個々のタンパク質の遺伝率は概ね10〜50%の範囲に分布すると報告されています。
CTSDに関してもシス/トランスの遺伝子変異が発現や分泌量に影響する可能性がありますが、特定の変異と血清濃度の定量的関連は研究間で一貫していません。したがって、現時点では「中等度の遺伝的寄与と大きな環境・生理的変動」の双方があるとみなすのが妥当です。
環境・生理要因としては、加齢、性差、ホルモン（エストロゲン応答性）、腎機能、炎症・感染、肝機能、体組成、喫煙、運動、食事などが挙げられます。採血条件や前分析的要因も実測値に影響します。これらは時に遺伝的要因より大きな寄与を示し、短期的な変動の主要因になります。
このため、個人の血清CTSD濃度を「遺伝何％、環境何％」と固定的に表すのは現状では不正確です。人種・年齢層・測定法に依存するため、研究集団ごとの推定値と限界を理解する必要があります。
参考文献
- Sun et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature (2018)
- Ferkingstad et al. Large-scale integration of the plasma proteome. Science (2021)
- Pietzner et al. Genetic architecture of the human plasma proteome. Nat Med (2021)
臨床での解釈と限界
血清CTSDは、がん、神経変性、炎症性疾患などの研究的バイオマーカーとして注目されてきましたが、単独で診断・スクリーニングに用いられることは稀です。感度・特異度が十分でないこと、測定法のばらつき、疾患特異性が低いことが主な理由です。
値の解釈では、まず測定法（総蛋白量か活性か）、試料条件、同時測定された炎症マーカー（CRPなど）や腎機能（eGFR）を確認します。経時的な増加傾向や他のバイオマーカーと組み合わせたパネルでの評価が実用的です。
基準範囲は施設・キット依存であり、普遍的な「正常値」は確立していません。したがって絶対値よりも同一条件下での比較が重要です。健常対照との差が報告される研究でも、再現性や外的妥当性の検討が不可欠です。
異常高値が出た場合でも、まずは再採血での確認、前分析的要因の排除、臨床症状との照合、必要に応じた画像・追加検査で原因検索を行います。自己判断の開始・中止治療は避け、主治医と相談することが推奨されます。
参考文献